Giyohvand moddalarga qarshi kurashish va qarshilik ko’rsatish mexanizmlari (Antimalarial vositalarga e’tibor qarating)

Source: http://www.tulane.edu/~wiser/protozoology/notes/drugs.html

Mark F. Wiser

Kimyoterapiya protozoan infektsiyasini davolashning asosiy vositasidir. Muvaffaqiyatli kimyoterapiya ko’p jihatdan patogen va mezbon o’rtasidagi metabolik farqlardan foydalanish qobiliyatiga bog’liq. Kimyoterapiya bilan bog’liq muammo bu patogenning mutatsiyaga uchrashi va dori-darmonga chidamliligi. Giyohvand moddalarga ta’sir qilish va qarshilik ko’rsatish mexanizmlarining aniq misollari quyida ko’rib chiqiladi.

  • Drug harakat
    • Klorokin va oziq-ovqat, vakuola
    • Antifolates
    • Redoks mexanizmlarini jalb dorilar
  • Drug qarshilik
    • Klorokin
  • Boshqa havolalar
Selektiv toksiklik
  • parazit noyob maqsadli
  • xost va parazit maqsadlar o’rtasidagi farq
  • xost dan yaramas ko’proq muhim maqsad
  • paraziti katta dori yig’ish
  • paraziti dori faollashtirish

Giyohvand harakat

Giyohvand moddalar hujayra yoki biokimyoviy jarayonlarga, ayniqsa “nishon” deb nomlangan maxsus aralashuv orqali ta’sir qiladi. Giyohvand moddalarni iste’mol qilishning klassik namunasi – bu preparat tomonidan inhibe qilingan ferment. Ta’sir etuvchi dorilar patogen uchun uy egasiga nisbatan tanlab toksikligini namoyish etadi. Ushbu tanlangan toksiklikka ko’p omillar ta’sir qiladi (Box) va bu omillar o’zaro bog’liq emas. Ratsional dori-darmonli dizayn ushbu turli omillarni patogen uchun juda zaharli bo’lgan va shu bilan birga mezbon uchun minimal toksiklikni ko’rsatadigan dorilarni ishlab chiqarishda foydalanishga intiladi.

Xlorokin va oziq-ovqat vakuolasi

Oziq-ovqat, vakuola gemoglobin borini va Bas, detoksifikasyonudur (yanada batafsil muhokama ko’rish sodir bo’lgan bir lizosomalarning o’xshash organelidir oziq-ovqat, vakuola). Klorokin parazit oziq-ovqat, vakuola bir necha 1000 baravarigacha yuqoriga qaratilgan. Oziq-ovqat, vakuola ichida Klorokin bu tanlab jamg’arish uchun imkon mexanizmlari: Klorokin 1) protonasyon va ion ta’qib tufayli oziq-ovqat, vakuola past pH qilish; 2) bir tekinxo’r avtotashuvchilarning (lar) tomonidan klorokin faol tushunish; va/yoki 3) oziq-ovqat, vakuola ma’lum bir retseptorlari Klorokin ulanadi.

food vacuole
Xlorokin (CQ) parazitning oziq-ovqat vakuolasida to’planadi. Bu to’planish protonatsiya, o’ziga xos transport va/yoki retseptorga (masalan, gem) bog’langandan so’ng ionlarni ushlab turishni o’z ichiga olishi mumkin. Xlorokinning asosiy harakati gemoglobin (Hb) hazm qilgan gemdan gemozoin (Hz) hosil bo’lishini inhibe qilishdan iborat. Erkin gem membranalarni lizit qiladi va parazitlarning o’limiga olib keladi. Xlorokinga qarshilik oziq-ovqat vakuolasida xlorokinning to’planishi kamayishi bilan izohlanadi. Qarshilikka ikki xil tashuvchi (CRT va MDR1) ta’sir ko’rsatdi. Ushbu tashuvchilarning funktsiyalari va ularning xlorokinga chidamliligidagi aniq rollar ma’lum emas.

Ushbu uchta postulatsiyalangan mexanizmning aniq hissalari aniq emas, ammo xlorokinning toksik ta’sir ko’rsatishi, u erkin gemni gemozoinga aylantirishga xalaqit beradi. Oziq-ovqat vakuolidagi gemoglobinni hazm qilish natijasida ko’p miqdordagi gem ajralib chiqadi. Erkin gem membranalarni lizitib, reaktiv kislorod oraliqchilarining paydo bo’lishiga olib keladi va boshqa ko’plab jarayonlarga to’sqinlik qiladi va shuning uchun juda toksikdir. Gem oziq-ovqat vakuolasida biokristallanish jarayoni natijasida detoksifikatsiyalanadi, unda gem gemozoin yoki bezgak pigmenti deb nomlangan katta erimaydigan kristallarga joylashadi. [Batafsil bayoniga qarang hemozoin shakllantirish.] Xlorokinning gemozoin hosil bo’lishiga xalaqit beradigan aniq mexanizmi noma’lum, ammo xlorokin gemni bog’lab qo’yishi mumkin va bu bog’lanish gemni gemozin kristaliga qo’shilishiga to’sqinlik qilishi mumkin. Parazitni o’ldirish, shuning uchun gemoglobinni hazm qilish bilan bog’liq metabolik chiqindilar (gem) to’planishining natijasidir.

Bezgakka qarshi vositalarni o’z ichiga olgan boshqa xinolinlar, masalan, mefokin va xinin, oziq-ovqat vakuoliga ta’sir qiladi. Ammo ushbu dorilar gemni bog’laydigan yoki gemozoin hosil bo’lishiga ta’sir qiladimi, aniq emas. Bundan tashqari, ushbu dorilar xorokinga qaraganda kuchsizroq asos bo’lib, oziq-ovqat vakuolida ionlarni ushlab turadigan darajaga tushmasligi mumkin.

Oziq-ovqat vakuoli ko’plab mumkin bo’lgan dori vositalarini ta’minlaydi. Yuqorida muhokama qilingan gemozoin hosil bo’lishining inhibisyoniga qo’shimcha ravishda, gemoglobinni hazm qilish jarayonida ishtirok etadigan proteazlarning maxsus inhibitörleri ham potentsial antimalarial vosita sifatida o’rganilmoqda. [Batafsil muhokama qarang oziq-ovqat, vakuola proteazlann.] Gemoglobin hazm va hemozoin shakllantirish maxsus vazifalari tekinxo’r uchun noyob va uy egasi ichida joylashgan emas. Bundan tashqari, har ikki vazifalari avlod gemoglobin va detoksifikasyon dan aminokislotalar tekinxo’r uchun juda muhim Bas, bor.

Antifolatlar

Folat almashinuvi bir necha antimalarial dorilar, shuningdek, boshqa patogen mikroorganizmlarga qarshi ishlatiladigan dori maqsadimizdir. Kamayadi folates (haqida ko’proq ko’rish aminokislotalar va nukleotidlarning biosintezi jalb bir qancha bir-uglerod transfer reaksiyalarda bir CO-omillar xizmat vitaminlar va CO-omillar). Tufayli ko’payish uning yuqori darajasi uchun bezgak parazit DNK sintezi (haqida ko’proq ko’rish uchun prekursorlarni sifatida nukleotidlarning uchun yuqori talab bor nukleotidlari va nuklein kislotalar), va shunday antifolates ayniqsa sezgir. Antifolat almashinuvining ikki asosiy maqsadlar folates va dihidrofolat reduktaz (DHFR) de novo biosintezi bo’ladi.

Bezgak paraziti folga de novo sintez qiladi, odam hujayrasi esa tuzilgan folatni olishi kerak va folatni sintez qila olmaydi. Parazitning ekzogen folatlarni iste’mol qila olmasligi folat biosintezini yaxshi dori vositasi qilib qo’yadi. Folat 5 ta ferment ishtirok etadigan yo’lda 3 ta asosiy qurilish bloklaridan, GTP, p-aminobenzoy kislotasi (pABA) va glutamatdan sintez qilinadi. Ushbu fermentlardan biri dihidropteroat sintazasi (DHPS) sulfatga asoslangan dorilar tomonidan inhibe qilinadi. Sulfadoksin va dapson DHPS-ni maqsad qilib oladigan ikkita keng tarqalgan antimalarial vositadir. Sulfa dorilari pABA tarkibiy anlaloglari bo’lib, DHPS tomonidan metabolizib bo’lmaydigan qo’zg’atuvchilarga aylanadi. Bu folat hovuzining tanqis bo’lishiga olib keladi va shu bilan DNK sintezi uchun mavjud bo’lgan timidilat miqdorini kamaytiradi.

 

folate metabolism
Folat almashinuvining soddalashtirilgan sxemasi. Bezgak parazit folates synthesizes de novo, lekin oldindan yaratilgan folates foydalanish mumkin emas. Folates ko’p biyosentetik jarayonlarda hamraisi omillar sifatida ishtirok etadi. Xususan birligining DNK sintezi uchun zarur bo’lgan thymidylate (dTMP) sintezi hisoblanadi. Folat modda almashinuvini nishonga bezgak kasalligini ikki asosiy maqsadlar boxed strelkalar bilan ko’rsatilgan.

DHFR – bu dihidrofolatni tetrahidofolatga kamaytirish orqali folatlarni qayta ishlashda ishtirok etadigan juda muhim ferment. Keyin tetrahidrofolat biosintetik reaktsiyalarda (masalan, timidilat sintazasida) ishtirok etganligi sababli yana dihidrofolatga oksidlanadi. DHFR ni inhibe qilish timidilatning shakllanishiga to’sqinlik qiladi va DNK sintezida ushlanishiga va keyinchalik parazitlarning o’limiga olib keladi. Pirimetamin va proguanil antimalarial vosita sifatida ishlatiladigan eng keng tarqalgan ikkita DHFR inhibitori. Ushbu dorilar parazitdan fermentga nisbatan DHFR ni ko’proq inhibe qiladi va shu bilan parazitga nisbatan tanlab toksikligini ko’rsatadi.

Antifolat kombinatlari
Dori vositalari Patogenlar
pirimetamin + sulfadoksin
(yoki dapson)
Plazmodium
trimetoprim (yoki pirimetamin)
+ sulfadiazin
Toksoplazma
trimetoprim + sulfametoksazol Siklospora, Isospora, Pnevmistist

Ko’pincha DHPS va DHFR inhibitörleri, sinergist ta’sir qilish uchun va dori-darmonga qarshilik rivojlanishini sekinlashtirish uchun kombinatsiyalangan holda (jadval) ishlatiladi. Ushbu fermentlardagi o’ziga xos nuqta mutatsiyalari, dorilarga nisbatan yaqinroq bo’lishiga olib keladi. Dori bosimi mavjud bo’lganda, bitta mutatsiya giyohvandlikka chidamliligiga olib keladigan holatlarda qarshilik tez rivojlanadi. Dori vositalarining kombinatsiyasidan foydalanish qarshilikning rivojlanishini sekinlashtiradi, chunki har ikkala dori-darmonga qarshi qarshilik ko’rsatish uchun ikkita mustaqil mutatsiya paydo bo’lishi kerak. Fansidar, sulfadoksin va pirimetaminning kombinatsiyasi asoratlanmagan falciparum bezgakni davolashda keng qo’llaniladi. Pirimetaminga o’xshash Trimetoprim, odatda koksidiya (Toksoplazma, Siklospora va Isospora) va Pnevmosistitni davolash uchun boshqa sulfat dorilar bilan birgalikda qo’llaniladi.

Mumkin Redoks agentlari
Dori vositalari Patogenlar
ibtidoiy, artemisining hosilalari Plazmodium
metronidazol, tinidazol Giardia, Entamoeba, Trichomonas
benzididol, nifurtimoks Trypanosoma kruzi

Redoks mexanizmini o’z ichiga olgan dorilar

Bir necha anti-protozoal dorilar oksidatif asabiylasha (jadval) orqali harakat qilgan ishoniladi. Metabolik jarayonlar, masalan, lipidlar, oqsillar va nuklein kislotalarning (haqida sharhini ko’rib turganingizdek uyali buzilishiga olib kelishi mumkin reaktiv kislorod qidiruv (Roy) ishlab chiqaradi oksidatif asabiylasha). Eng parazitar qo’zg’atuvchilarning yuqori metabolik faoliyati Roy ham yuqori darajadagi ishlab chiqarishga olib keladi. Bu gemoglobin hazm natijasida va bepul Bas, ozod bo’lib Roy ishlab chiqaradi bezgak paraziti misolida ham ko’rish mumkin. [Batafsil bayoniga qarang Bas, va Roy.] Barcha hujayralar Ibr detoksifike mumkin mexanizmlarni (bor masalan., Redoks almashinuvi). Maxsus Bu investitsiya tufayli mudofaa mexanizmlarini to’ldirmoq mumkin tekinxo’r oksidatif stress darajasini oshirish va dorilar o’limni yaramas olib keladi. Oksidlanish stress darajasi ba’zan behuda redoks velosiped chaqirib, to’g’ridan-to’g’ri oksidlovchi, shuningdek oksidlanish-qaytarilish velosport ishtirok dorilar bo’lgan dori bilan oshirish mumkin.

Redoks reaktsiyalarida qatnashadigan ko’plab dorilar, ularning maqsadlariga qarshi samarali bo’lishidan oldin, faollashtirilishi kerak. Masalan, metronidazol va boshqa nitroimidazollar keng spektrli dorilar bo’lib, ular turli xil anerob bakteriyalar va protozoyalarga ta’sir qiladi. Ushbu dorilar nitro guruhini anion radikaliga kamaytirish orqali faollashadi. Anion radikali yuqori reaktiv va oqsillar va DNK bilan birikib, funktsiyalarining pasayishiga olib keladi. Xususan, DNK bilan reaktsiyalar strandlarning parchalanishiga va ko’payishning oldini olishga olib keladi va hujayralar o’limiga olib keladi. Nitroimidazollarning pasayishi kuchli pasayish sharoitlarini talab qiladi va anaerob organizmlar aerob organizmlarga qaraganda ko’proq kamayish potentsialiga ega. Bu anaerob organizmlar uchun ushbu birikmalarning selektivligini hisobga oladi. Boshqacha qilib aytganda, dorilar patogenlar tomonidan faollashtiriladi.

Metronidazol holatida, kamaytirilgan ferredoksin uning pasayishi uchun asosiy elektron donor bo’lib ko’rinadi (rasm). Piruvat-ferredoksin oksiddoruktaza (PFOR) mavjudligi va metronidazolga nisbatan sezgirlik o’rtasida yaxshi bog’liqlik mavjud. Metronidazol (Jadval) bilan ta’sirlangan protozoyalarning uchalasi ham mitoxondriyaga ega emaslar va PFOR ko’p anaerob bakteriyalarga o’xshash. Mitokondriyasi bo’lgan aerob organizmlar PFOR o’rniga piruvat dehidrogenazani atsetil-koenzim A ishlab chiqarish uchun ishlatadilar.

 

metronidazole mechanism
 Nitroimidazoles harakatlari. Nitroimidazoles (R-NO2) radikal anyon bir kamaytirish orqali paraziti faollashadi. Asosiy Bu juda reaktiv anyonu keyin DNK va parazit o’limga sabab oqsillar zarar beradi. Metronidazole maxsus yilda ferredoxin tomonidan kamaytirilishi ko’rinadi Giaridia, entamoeba, va trikomonas. Aerob organizmlar nitroimidazoles kamaytirish uchun boshqa elektron donorlar foydalanish edi va, shuningdek, kislorod final elektron qabul bo’lgan Roy avlodga etakchi behuda ko’chadan tashkil etish ehtimoli bor bo’ladi. Odatda NAD oxidoreductases suv yakuniy mahsulot bo’lish redoks velosiped amalga oshirish.

Nitroimidazoles (masalan, benznidizole) va tegishli nitrofuran aralashmalari (masalan, nifurtimox) ham qarshi samarali Trypanosoma kruzi. AE ma’lum emas, bu dori dastlabki kamaytirish va parazit uchun o’ziga xosligi asosida mas’ul elektron donorlar aniq emas. Ham, bu dori biroz zaharli va yaxshi terapevtik indekslarni namoyish emas. Maxsus Redüktazlar oldini oladi va shu tarzda Roy olib tashlash uchun parazit qobiliyatini kamaytirish uchun benznidizole mish esa nifurtimox ta’sir mexanizmi, uning kamayishi quyidagi behuda redoks velosiped jalb ishoniladi.

 

Oksidativ stress va G6PD etishmovchiligi

Bir necha inson genetik kasalliklar bezgak qarshi himoya (qarang bermoq uchun ma’lum tabiiy qarshilik). Glyukoza-6-fosfat dehidrogenaza (G6PD) etishmovchiligi kam bo’lgan odamlar o’zlarining eritrotsitlarida NADPH kamaygan glutatyonni ushlab turish uchun kerak bo’ladi. Glyutatyonning past darajalari pasayishi oksidlovchi stressga yuqori sezuvchanlikni oshiradi, chunki glyutatyon peroksidaza ROI detoksifikatsiyasida ishtirok etadi. Parazit metabolizmi tufayli G6PD etishmovchiligi bo’lgan eritrotsitlarning ROI ni olib tashlash qobiliyatining pasayishi natijasida ROIning ko’payishi infektsiyalangan eritrotsitlarning barvaqt lizisiga olib keladi va shuning uchun bezgakdan himoya qiladi. Parazit nafaqat o’zini ROIdan himoya qilishi kerak, balki parazit eritrotsitlar shizogoniyasini tugatmasdan oldin, asosiy eritrotsitlar zarar ko’rmasligini ham sug’urtalash kerak. Aslida, parazit uy egasi eritrotsitlarini kamaytirish qobiliyatini oshirish uchun glutatyon bilan ta’minlaydi degan fikr ilgari surilgan. Biroz bog’liq, g6PD bilan kasallangan bemorlarda dastlabki davolash kontrendikedir, chunki bu gemolitik anemiyani keltirib chiqarishi mumkin. Bu primakuaning ROI hosil qilish qobiliyati va G6PD tanqis eritrotsitlarning pasayish potentsialining pasayishi bilan bog’liq.

 

Qarshilik mexanizmlari
  • maqsadli gen Mutatsiyalar
  • maqsad ishlab chiqarishni ko’paytirish
  • (Xar ortishi, shu jumladan) dori yig’ilishini kamaytiradi
  • dori inactivation

Giyohvand moddalarga qarshilik

Dori-darmonga chidamliligining paydo bo’lishi protozoal patogenlarga qarshi mavjud bo’lgan dori vositalarini jiddiy ravishda cheklaydi. Parazitlar dorilarning toksikligini engishning ko’plab usullarini ishlab chiqdilar (Box). Ko’pincha giyohvandlikka chidamlilik dori maqsadidagi mutatsiyalarni o’z ichiga oladi, shunda preparat nishonni bog’lamaydi yoki inhibe qilmaydi. Bir nuqta mutatsiyasiga qarshilik ko’rsatadigan holatlarda giyohvandlikka qarshi kurash tez rivojlanishi mumkin. Giyohvand moddalarga qarshilik ko’rsatishning yana bir mexanizmi maqsadning yuqori darajasini bildirishni o’z ichiga oladi. Bunga transkripsiya yoki tarjima yoki genlarning amplifikatsiyasini oshirish orqali erishish mumkin. Bu inhibe darajasiga erishish uchun yuqori darajadagi dorilarga bo’lgan talabni keltirib chiqaradi. Giyohvand moddalar to’planishini kamaytirish yoki toksik bo’lmagan mahsulotlarda metabolizmni kamaytirish, dori vositalarining maqsadga kam etishishiga olib keladi va shuningdek, dori-darmonlarga qarshilik ko’rsatishi mumkin. Giyohvandlikka chidamliligi qo’shimcha yoki sinergistik ta’sir ko’rsatadigan bir xil yoki turli xil maqsadlarda mutatsiyalar to’planishini ham o’z ichiga olishi mumkin. Preparat sezgirligini pasayishiga olib keladigan mutatsiyalar yoki genetik polimorfizmga ega parazitlar dori bosimi ostida tanlanadi.

Giyohvand moddalarga qarshi kurashish bilan bog’liq oqsillar va mutatsiyalar
Protein Funktsiya Manzil Ta’sir qilingan dorilar Asosiy mutatsiyalar
DHPS folat metabolizmi sitoplazma sulfadoksin, dapson A437G (K540E, A581G)
DHFR folat metabolizmi sitoplazma pirimetamin, proguanil S108N (N51I, C59R, I164L)
CRT tashuvchi oziq-ovqat vakuolasi xlorokin K76T
MDR1 tashuvchi oziq-ovqat vakuolasi mefloquine, xinin (?) oshirilgan nusxasi #, D86Y*
Sitokrom b elektron transport mitoxondriya atakwon Y268S/N/C
ATPase 6 kaltsiyni tashish endoplazmatik retikulum artemislari S769N

Oqsillar quyidagilardan iborat: CRT = xlorokin qarshiligini tashuvchi; MDR1 = ko’p dorilarga qarshilik (P-glikoprotein homologi); DHFR = dihidrofolat reduktazasi; DHPS = dihidropterot syetaza; ATPase6 = sarko/endoplazmik retikulum kaltsiyga bog’liq ATPase ortologi.* Mefloquin va dihidroartemisiga yuqori sezuvchanlik va xlorokinga sezgirlikning pasayishi bilan bog’liq.

Ba’zi hollarda o’ziga xos mutatsiyalar dorilarning qarshiligi bilan bog’liq edi (Jadval). Fansidar (SP) qarshiligi sulfadoksoin va pirimetamin (maqsadga muvofiq ravishda dihidropterote sietetaza va dihidrofolatli reduktaza) tomonidan yo’naltirilgan fermentlardagi o’ziga xos mutatsiyalar bilan bog’liqdir. Xlorokin qarshiligi (quyida batafsilroq ko’rib chiqing) o’quvchi maktab vakuolasi membranasida joylashgan xlorokinga chidamliligi (xlorokin qarshilik tashuvchi, CRT) bilan bog’liq bo’lgan. Yana bir o’quv-o’quv vakuolasi tashuvchi, giyohvand moddalarga chidamli gen 1 (MDR1), qarshilik ko’rsatishda qo’shimcha rol o’ynaydi. Mefloquine va xininga qarshilik ko’rsatish uchun asos aniq emas, ammo mdr1 geni ham qo’llanilgan.

Xlorokin. Xlorokin qarshilik OZIQ-ovqat vakuolasi to’planib xlorokin miqdorida, xlorokin uchun harakat sayt (bir pasayishi bilan bog’liq yuqorida ko’rib). Bu mexanizm yig’ish tortishuvlarga kamaydi. Ba’zi tadqiqotlar dori jamlash kamayishi dori xar ortishi tufayli ekanligini ko’rsatdi. Boshqa tadqiqotlar taklif esa xlorokin to’planishining susayib darajalari ko’proq muhim ekanligini. Verapamil va tegishli dorilar xlorokin chidamli fenotipi teskari mumkin kuzatish bir ATP qaram tashuvchi saratoni bilan ilaca qarshilik (to’sish) o’xshash dori oqib va qarshilik xlorokin bir ahamiyat kasb etadi, deb mish-mishlar sabab bo’ldi. Belgilangan MDR-kabi tashuvchi, PF MDR1, OZIQ-ovqat vakuolasi qavatida belgilab berilgan. Biroq, o’rtasida hech qanday aniq korelasyonlar PF MDR1 va xlorokin qarshilik ko’rsatdi mumkin. Uchun yordamchi xizmat PF xlorokin karshiligi MDR1 da istisno qilinishi mumkin emas.

A xlorokin chidamli klon va xlorokin sezgir klon orasidagi genetik xoch va xaritalash tadqiqotlar xlorokin qarshilik bilan bog’liq xromosomalari 7 36 Kb viloyati aniqlash olib keldi. Bu 36 Kb viloyatida 10 genlar biri 10 transmembrane domenlar bilan bir oqsili kodlar va xlorid kanallar o’xshash bir tashuvchi oqsil o’xshaydi. Gen sifatida tayinlangan qilingan pfcrt va oqsil OZIQ-ovqat vakuolasi membrana uchun mahalliylashtirilgan etiladi. Bir necha mutatsiyalar pfcrt xlorokin qarshilik fenotip va bir mutatsiya, qoldiqning 76 (K76T) da bir lizin (K) uchun treonin’in (T) bir almashtirish bilan gen ko’rsatish korelasyonlar xlorokin qarshilik bilan mukammal munosabatini ko’rsatadi. Taxminlarga bu mutatsiyalar OZIQ-ovqat vakuolasi ham xlorokin birikmasini ta’sir qiladi, lekin qarshilik xlorokin aniq mexanizmi ma’lum emas. Bundan tashqari, qarshilik xlorokin kuzatish (bir necha genlar qarshilik rivojlantirishda jalb qilingan, deb mish-mishlar sabab keyinchalik tarqaldi, so’ngra qilgan nisbatan bir necha marta paydo qildi yana muhokama qarang).

Qo’shimcha o’qish

  • Foley M and Tilley L (1998) Quinoline antimalarials. Mechanisms of action and resistance and prospects for new agents. Pharmacology & Therapeutics 79:55
  • Hyde JE (2007) Drug-resistant malaria — an insight. FEBS Journal 274, 4688-4698.
  • Ouellette M (2001) Biochemical and molecular mechanisms of drug resistance in parasites. Trop Med Int Health 6:874.
  • Rosenthal PJ and Goldsmith RS (2001) Antiprotozoal drugs. In Basic and Clinical Pharmacology, 8th edition. McGraw-Hill Companies Inc. (On-line edition available through Stat!Ref Books at the Tulane Medical Library)
  • Samuelson J (1999) Why metronidazole is active against both bacteria and parasites. Antimicrob Agents Chemother. 43:1533.
  • Wellems TE and Plowe CV (2001) xlorokin-resistant malaria. J Inf Dis 184:770.

Havolalar indeksi


Mark F. Wiser, Tulane universiteti. Oxirgi yangilanish 2019 yil 26-fevral.